Op 3 oktober 2024 verscheen er een uitgebreid overzichtsartikel in het wetenschappelijke tijdschrift Cell over de mechanismen van Long COVID en de weg naar mogelijke behandeling. Dit artikel zou je kunnen beschouwen als een vervolg op het artikel dat half januari 2023 verscheen in Nature Reviews Microbiology, waarover C-support eerder een uitgebreide samenvatting plaatste.
Hieronder lees je een samenvatting van dit nieuwe artikel van Michael Peluso en Steven Geeks van de Universiteit van Californië in San Francisco, en hoe het aansluit bij het eerdere stuk.
Definities van Long COVID
In het artikel schetsen de auteurs, om te beginnen, welke definities anno 2024 worden gehanteerd voor Long COVID. Het wordt gekenmerkt door een breed scala aan symptomen die weken tot maanden na de infectie aanhouden. De Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) hanteert een grens van twee maanden aanhoudende symptomen die niet door een andere diagnose verklaard worden. Andere organisaties hanteren bijvoorbeeld 3 maanden als ondergrens. Gezondheidsorganisaties hanteren verschillende termen zoals post-COVID, post-COVID-syndroom en post-acute sequelae of SARS-CoV-2 (PASC), maar, schrijven de auteurs, internationaal lijken de meeste patiëntenorganisaties de voorkeur te geven aan de meest bekende term: Long COVID.
Hoeveel het voorkomt
De schattingen van hoeveel Long COVID voorkomt hangen sterk af van de gehanteerde definitie. Kijk je alleen naar ‘een of meer nieuwe symptomen ontstaan sinds de ziekte’ dan kan het oplopen tot dertig procent van de mensen die COVID-19 hebben gehad. Maar daar zitten bijvoorbeeld ook personen bij die alleen een paar maanden hun reukvermogen kwijt waren en mensen die al iets onder de leden hadden voor hun corona-infectie, wat daarna pas aan het licht kwam, al dan niet ‘ontmaskerd’ door het virus.
Het coronavirus is zeker niet het enige virus dat langdurige klachten kan veroorzaken, maar het virus leidt relatief vaak tot ernstigere klachten Aan een strengere definitie van Long COVID, ‘meerdere langdurige klachten enkele maanden na de corona-infectie’, voldoet 3 tot 6 procent van de personen die COVID-19 heeft gehad. Het maatschappelijk impactteam maakte in Nederland een berekening en komt op 100.000 ernstige gevallen van Long COVID in Nederland. Bij vrouwen ligt het percentage beduidend hoger dan bij mannen.
Overlap met andere postinfectieuze aandoeningen
Er is veel overlap tussen Long COVID en andere infectie-gerelateerde chronische condities zoals ME/CVS en Lyme. ME/CVS treedt in veel gevallen ook op na een virusinfectie en zestig procent van de Long COVID patiënten voldoet ook aan de diagnostische criteria hiervoor. De hoop is dat kennis over Long COVID ook iets oplevert voor de patiënten met deze andere chronische postinfectieuze aandoeningen.
Ook bij deze ziekten is er meestal sprake van zogeheten ‘post-exertionele malaise’ (PEM), een sterke terugval na inspanning die het erg lastig, zo niet onmogelijk maakt, om door middel van training de belastbaarheid op te bouwen. De auteurs schrijven dat om deze reden patiëntenvertegenwoordigers erg kritisch staan tegenover interventies gericht op ‘graduele opbouw’ van fysieke activiteiten. Bij patiënten met PEM zijn dergelijke interventies af te raden, schrijven ze, maar patiënten zonder PEM zouden er volgens de auteurs wel baat bij kunnen hebben.
Ook is een overlappend kenmerk ‘posturaal orthostatisch tachycardie syndroom’ (POTS) – ernstige hartkloppingen en duizeligheid bij het overeind staan of zitten. POTS is een belangrijk teken van de ontregeling van het autonome zenuwstelsel, waardoor dit soort geautomatiseerde processen niet meer goed werken. Verder zijn veelvoorkomende symptomen hersenmist, vermoeidheid, kortademigheid, spier- en gewrichtspijn.
Een systeemziekte
Nog altijd heerst er bij het grote publiek en ook in de medische wereld enige scepsis of Long COVID wel ‘echt’ is, schrijven de auteurs. Dat er nog geen bloedtest of andere diagnostische test op basis van zogeheten ‘biomarkers’ is, helpt daarbij ook niet.
En dat terwijl er uit allerlei wetenschappelijk onderzoek inmiddels duidelijk is geworden, dat de ziekte ernstige schade op diverse plaatsen en in verschillende orgaansystemen in het lichaam aanricht. Het artikel geeft in verschillende illustraties weer dat Long COVID een systeemziekte is, die fundamentele schade aanricht met gevolgen op allerlei plekken in het lichaam. Vrijwel alle organen kunnen worden aangetast: de geslachtsorganen, bloedvaten, nieren, lever, darmen, longen, alvleesklier en, niet te vergeten, de hersenen.
Steeds meer inzicht in mechanismen
Langzaam maar zeker wordt er steeds iets meer duidelijk hoe Long COVID ontstaat na de virusbesmetting en welke storingen er daarna vaak ontstaan. Die mechanismen kun je, volgens de auteurs, in twee categorieën indelen: de onderliggende mechanismen die de verstoring van allerlei lichaamsprocessen verklaren (‘stroomopwaarts’), zoals ontregeling van het immuunsysteem. En de mechanismen die verklaren hoe die verstoringen tot uiteenlopende symptomen leiden (‘stroomafwaarts’), zoals orgaanschade, verstoringen in het zenuwstelsel (neuropathie), een verstoorde signalering tussen de darmen en de hersenen, en een verstoorde functie van de energiefabriekjes in de lichaamscellen, de mitochondriën.
Bij de fundamentele verstorende mechanismen (‘stroomopwaarts’) gaat het bijvoorbeeld over aanhoudende ontstekingsprocessen, een ontregeling van het immuunsysteem (met en zonder auto-immuniteit, waarbij het immuunsysteem het eigen lichaam aanvalt) en in sommige gevallen mogelijk het aanwezig blijven van het virus of delen ervan. Dit zou kunnen gaan om het bekende ‘spike-eiwit’, dat het virus gebruikt om te hechten aan de cellen zodat het die kan binnendringen om zichzelf te laten vermenigvuldigen.
Toen de eerste gevallen van Long COVID opdoken, was de opvatting van de meeste wetenschappers dat ‘het coronavirus’ (SARS-CoV-2) niet langdurig in het lichaam aanwezig kon blijven. Andere (verkoudheid veroorzakende) coronavirussen doen dat namelijk ook niet, voor zover men wist. Steeds meer studies echter leveren sterke aanwijzingen dat vooral in de darmen virusdeeltjes of stukjes ervan na maanden nog aanwezig kunnen zijn. Dit zou kunnen verklaren waarom veel patiënten last houden van ontstekingen, die op hun beurt weer schade aanrichten in de rest van het lichaam.
Ook lijkt het virus, of de reactie van het lichaam erop, de bloedstolling langdurig te kunnen ontregelen, waardoor er zogeheten ‘microstolsels oftewel heel kleine bloedstolsels’ ontstaan in de kleinste bloedvaten van ons lichaam, de haarvaatjes. Door die stolsels zouden allerlei organen, waaronder de longen, minder goed functioneren, omdat de bloedtoevoer is verstoord. Dit zou onder meer kunnen verklaren waarom veel Long COVID patiënten zonder dat hun longen zichtbaar aangetast zijn, toch erg kortademig blijven.
Nog een mechanisme waar veel aandacht van wetenschappers naar uitgaat, is de heractivatie van andere virussen in het lichaam. Die virussen zijn na een eerdere infectie, vaak jaren eerder, ondergedoken in het lichaam en duiken door de COVID-19-infectie weer op. Mogelijk komt dit ‘gewoon’ doordat deze infectie het immuunsysteem zwaar belast, of er speelt nog een ander mechanisme mee, zoals de eerder genoemde auto-immuniteit. Vooral het Epstein-Barrvirus is bij relatief veel Long COVID-patiënten geheractiveerd. Dat virus is bekend van de ziekte van Pfeiffer en kan ook Multiple Sclerose (MS) veroorzaken.
Ook populaties van micro-organismen in de darmen, die samen het zogeheten ‘darmmicrobioom’ vormen, kunnen langdurig ontregeld raken door het coronavirus. Die kunnen daardoor darmklachten veroorzaken, maar omdat het darmmicrobioom ook invloed uitoefent op andere functies in het lichaam, kan die verstoring ook andere klachten veroorzaken of verergeren. En tot slot kunnen de energiefabriekjes van onze lichaamscellen, de mitochondriën, verstoord raken, wat grote invloed kan hebben op het energie-niveau van patiënten. Onder meer onderzoek uit Nederland wekt de suggestie dat dit mechanisme een rol speelt bij het optreden van schade in spiercellen en ernstige klachten na lichamelijke inspanning.
Het virus lijkt via deze mechanismen schade te kunnen aanrichten aan het hart, de longen en de hersenen, wat cognitieve klachten (hersenmist), hartklachten en ademhalingsklachten kan verklaren. Veel onderzoek richt zich op het onderscheid maken tussen verschillende subtypen van Long COVID op basis van een combinatie van symptomen. Een voorbeeld hiervan is een indeling in:hart- en nierproblemen, ‘ademhalings-, slaap-, en angstklachten, neurologische klachten, klachten aan het bewegingsapparaat en een combinatie van spijsverterings- en ademhalingsklachten. Geen van die indelingen is nog ideaal, maar deze kunnen helpen bij het vinden van gerichtere behandelingen van (een combinatie van) symptomen.
Doordat er steeds meer kennis over deze mechanismen is, vordert ook de zoektocht naar zogeheten ‘biomarkers’ , oftewel specifieke testen bijvoorbeeld op basis van stoffen in het bloed om Long COVID of zelfs een subvorm daarvan te kunnen vaststellen. Dat is niet alleen van belang voor patiënten die duidelijkheid willen over hun klachten, maar bijvoorbeeld ook voor het meten van het effect van potentiële medicijnen in wetenschappelijk onderzoek.
Behandelperspectief
Het onderzoek naar effectieve behandelingen van Long COVID staat nog in de kinderschoenen. De meest veelbelovende medicijnen richten zich op de mechanismen die de symptomen (deels) verklaren en hopelijk de ontregeling kunnen terugdraaien of op zijn minst verminderen – volgens de eerder genoemde uitleg ‘stroomopwaarts’ dus. Er lopen allerlei studies naar potentiële medicijnen. De auteurs sommen deze middelen op, die op het moment bestudeerd worden.
Tegen de ontregeling van het immuunsysteem zouden volgens de auteurs mogelijk zogeheten ‘immuunmodulatoren’ kunnen werken zoals het reumamedicijn baricitinib en ontstekingsremmers zoals het monoklonale antilichaam tocilizumab.
Tegen het overleven en aanwezig blijven van het virus zouden mogelijk bestaande virusremmers kunnen werken, zoals het tegen acute covid ingezette Paxlovid. Al zijn er nog geen studies gepubliceerd die een effect hiervan op Long COVID aantonen. Tegen stollingsstoornissen kunnen antistollingsmiddelen zoals aspirine en copidogrel mogelijk effectief zijn. Tegen chronische ontstekingen zouden corticosteroiden en modernere onstekingsremmers iets kunnen betekenen. Met verschillende middelen lopen momenteel wetenschappelijke studies met Long COVID-patiënten.
Stroomafwaarts’ bieden de nieuwe inzichten kansen om de uiteindelijke schade tegen te gaan, zelfs als de onderliggende ontregeling in stand blijft. Bloeddrukmedicatie zoals bètablokkers, steunkousen en zoutpillen kunnen bijvoorbeeld de symptomen van orthostatische intolerantie, zoals POTS verminderen. Daarnaast zouden probiotica en prebiotica de darmgezondheid kunnen verbeteren en middelen zoals N-acetylcysteine kunnen mogelijk helpen de mitochondria te herstellen.
Deels is dit een kwestie van symptoombestrijding, maar totdat onderliggende mechanismen kunnen worden aangepakt, kan dit voor veel patiënten verlichting geven. Bovendien hoeft deze medicatie niet eerst een heel ingewikkeld goedkeuringstraject door, omdat dergelijke middelen al verkrijgbaar en inzetbaar zijn. Soms zou dit kunnen op indicatie van een specifieke klacht waarvoor het middel al voorgeschreven wordt, soms off-label.
Nieuwe inzichten
Wat zijn er nu voor nieuwe inzichten en perspectieven bij gekomen sinds de vorige grote overzichtsstudie van begin 2023? De hypothesen van toen, die de symptomen verklaren staan nog altijd overeind, al worden ze nu minder gezien als hypothese en meer als deelverklaring – er is inmiddels meer bewijs voor gekomen. Meer wetenschappers zijn het erover eens dat in de meeste patiënten niet een, maar een combinatie van deze verschillende mechanismen de klachten lijkt te veroorzaken. Ook is nieuw dat de onderzoekers nu een onderscheid maken tussen de onderliggende verstoringen op een fundamenteel niveau in het lichaam en hoe die de schade aanrichten die de ziektesymptomen verklaren. Het grootste verschil met begin 2023 is het aantal grotere en kleinere klinische studies die zijn gestart. Deze kunnen artsen en patiënten gaan helpen bepalen bij welke middelen een substantieel deel van de patiënten baat heeft en bij welke niet.
Stapje voor stapje komt er meer inzicht in hoe het lichaam door het coronavirus langdurig ontregeld kan raken, wat niet alleen leidt tot bredere erkenning van de ernst van de ziekte, maar ook gerichte behandeling van symptomen en wellicht ook het terugdraaien van de ontregeling zelf dichterbij brengt. Wereldwijd werken wetenschappers hard aan het ontwikkelen en testen van zulke behandelingen, zodat de ziekte die voor veel mensen invaliderend is, hopelijk bestreden kan worden.
